ORIGINALIA publiziert in AKODH-INTERN 1999; 4: 64-70, SynMed Verlag, Berlin

Schwerpunkt Prostatakarzinom: neue Aspekte für Diagnostik und Therapie

Ben L. Pfeifer, Lexington, USA

 Zusammenfassung

Dieser Beitrag ist kein Versuch, eine umfassende Abhandlung über das Prostatakarzinom zu vermitteln, dazu sind einschlägige Textbücher viel besser geeignet. Vielmehr sollen einige Kontroversen und neue Aspekte in der Behandlung dieser Krankheit kritisch betrachtet werden, um Arzt und Heilpraktiker gleichermaßen anzustoßen, sich mit den umstrittenen Problemen dieses Krankheitsbildes auseinanderzusetzen. Nur mit eigener Sachkenntnis kann man auch betroffene Patienten sachkundig und ehrlich beraten und eine individuell optimierte Betreuung anstreben, um das Leiden durch ein Prostatakarzinom zu verringern. Der Krebs der Vorsteherdrüse ist in den letzten 30 Jahren immer häufiger geworden, und nach dem Lungenkrebs zur zweithäufigsten krebsbedingten Todesursache beim Mann aufgestiegen. Forscher und Kliniker suchen nach immer besseren Möglichkeiten für Diagnose und Therapie. Eine Ideallösung ist dabei sicherlich noch in weiter Ferne, jedoch werden ständig kleine Teilerfolge errungen und zum Wohle der betroffenen Patienten eingesetzt.

 Einleitung

In den westlichen Industriestaaten ist die Häufigkeit von Prostatakarzinomen in den letzten Jahren ständig angestiegen. In den USA wurde zum Beispiel im Jahre 1993 bei etwa 165.000 Männern ein Prostatakarzinom diagnostiziert, im Jahre 1996 waren es bereits 320.000 Männer. In Deutschland sind die Verhältnisse ähnlich, wenn auch durch die geringere Bevölkerungszahl die absoluten Zahlen niedriger liegen. Der Anstieg in der Häufigkeit wird im wesentlichen als ein Ergebnis von verbesserter Vorsorgeuntersuchung (Screening) mittels prostataspezifischem Antigen (PSA) angesehen. Da das Prostatakarzinom vor allem ältere Männer trifft und sich die Altersstruktur in den meisten westlichen Industriegesellschaften weiterhin in Richtung "höheres Lebensalter" verschiebt, wird die Inzidenzrate für den häufigsten Krebs des Mannes auch weiterhin ansteigen. Zu Beginn des nächsten Millenniums wird das Prostatakarzinom zu einem internationalen Gesundheitsproblem heranwachsen und enorme finanzielle Mittel für Diagnostik und Therapie verschlingen. Diese beängstigende Entwicklung erscheint noch aussichtsloser, wenn man sich der Tatsache bewußt wird, daß wir gegenwärtig keine Behandlung für diese Erkrankung kennen, von der wir verläßlich wissen, daß sie Heilung herbeiführen kann, Lebensverlängerung bewirkt oder wenigstens dem Patienten mehr Gutes als Schlechtes beschert. Auf diesem Hintergrund wird das große Dilemma um das Prostatakarzinom nur allzu deutlich. Urologen, Radiologen und Onkologen werden von einer immer besser informierten und kritischen Schar von Patienten gefordert, sachkundig und ohne Voreingenommenheit für ihre Fachrichtung Auskunft über Vor- und Nachteile der verfügbaren diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen zu geben. Folgende Fragen werden immer häufiger gestellt: Welchen Wert hat eine regelmäßige Voruntersuchung durch rektales Abtasten der Prostata und gleichzeitige PSA-Kontrolle für mich? Kann die Biopsie zur Diagnosesicherung vielleicht den Prozeß der Metastasierung bei mir begünstigen? Welche Behandlungsmethode ist die beste für mich? Sollte ich vielleicht zunächst gar nichts tun und abwarten (Watchful Waiting)? Was kann ich sonst noch tun, um mein Prostatakarzinom günstig zu beeinflussen? In zunehmendem Maße werden auch Hausärzte in ihrer Funktion als "gate-keeper" im Gesundheitssystem westlicher Industriestaaten sowie onkologisch tätige Heilpraktiker in ihrer Funktion als Patientenberater für komplementäre Medizin diesen Fragen ausgesetzt sein. Mit dem Wissen, daß abschließende, wissenschaftlich fundierte Antworten im Moment nicht verfügbar sind, versucht dieser Beitrag durch die Diskussion alter Kontroversen und neuer Aspekte in der Behandlung des Prostatakarzinoms wenigstens einen Denkanstoß all denen zu geben, die sich zum Wohl dieser Patientengemeinschaft einsetzen.

Pro und Kontra Vorsorgeuntersuchung (Screening)

Gewachsenes Gesundheitsbewußtsein unter Männern sowie spezifische Empfehlungen von seiten gesundheitspolitischer Organisationen haben in der Vergangenheit immer mehr Männer dazu bewogen, sich der Vorsorgeuntersuchung gegen das Prostatakarzinom mittels rektaler Abtastung und PSA-Kontrolle zu unterziehen. In den USA wie auch anderswo hat sich allerdings die Einstellung zum Massen-"Screening" für diese Krankheit in den letzten zwei Jahren deutlich geändert. Selbst die Amerikanische Krebsgesellschaft (American Cancer Society) hat ihre früher ausgesprochene Befürwortung (1) zum "Screening" im Juni 1997 klar zurückgezogen. Heute empfehlen lediglich die Urologische Gesellschaft (American Urological Association) sowie die Radiologische Gesellschaft (American College of Radiology) in den USA, daß sich Männer über 50 der jährlichen Vorsorgeuntersuchung stellen. Viele andere Gesundheitsorganisationen, wie z. B. das Nationale Krebsinstitut der Vereinigten Staaten (National Cancer Institute), die Welt-Gesundheits-Organisation (WHO), die Internationale Vereinigung gegen Krebs, die U.S. Preventive Service Task Force, die Medical Consensus Conference von Schweden, Frankreich und Kanada, um nur einige zu nennen, haben sich inzwischen gegen ein Massen-"Screening" ausgesprochen. Dieser Wandel ist nicht zuletzt dadurch bedingt, daß bis heute kein Nachweis über eine Lebensverlängerung von Patienten mit Prostatakarzinom durch Früherkennung und anschließender Behandlung mittels radikaler Operation oder Bestrahlung erbracht werden konnte. Hinzu kommt der enorme finanzielle Aufwand für die Gesellschaft durch ein Massen-"Screening", insbesondere, wenn der gesundheitsfördernde Einfluß einer solchen Maßnahme für die Gesellschaft, d. h. Senkung der krebsbedingten Mortalität wie beim Prostatakarzinom nicht nachzuweisen ist. Heißt dies nun, daß Vorsorgeuntersuchungen zur Früherkennung des Prostatakarzinoms nicht notwendig sind? Dieser Meinung bin ich nicht. Es wäre unverantwortlich, die nächsten 10 - 15 Jahre auf "Screening" verzichten zu wollen, um abzuwarten, ob die gegenwärtig durchgeführten internationalen Studien befriedigende Antworten auf diese Frage ergeben. Massen-"Screening" im Sinne einer von der Ärzteschaft initiierten Suche nach der Krankheit bei jedem vermeindlich gesunden Mann über 50 Jahre ist jedoch gegenwärtig nicht praktikabel und sicherlich unbezahlbar. Davon abgrenzen sollte man aber das Bestreben zur Früherkennung des Prostatakarzinoms bei allen Patienten mit Symptomen einer Blasenentleerungsstörung, oder jenen, die aus Sorge wegen einer familiären Vorbelastung mit diesem Krebs und dem damit verbundenen höheren Risiko zur Erkrankung in die Sprechstunde kommen. Hier sollte es der sachkundigen und verantwortlichen Entscheidung des Arztes überlassen bleiben, ob eine Vorsorgeuntersuchung durchgeführt wird oder nicht. Für eine solche Entscheidung ist es zweckmäßig, sich einiger Zusammenhänge und Fakten zu erinnern:

Wir wissen heute, daß die klinische Diagnostik des Prostatakarzinoms unzuverlässig ist in bezug auf die Auswahl von Patienten mit heilbarer Krebserkrankung. So haben von allen Patienten, die mit einem Prostatakarzinom zum Arzt kommen, etwa 30 % zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bereits Metastasen und damit eine verkürzte Lebenszeit (2-5). Bei weiteren 30 % ergibt die klinische Untersuchung, daß der Krebs die Kapsel der Prostata durchbrochen hat und damit, unabhängig von allen therapeutischen Bemühungen, innerhalb von zehn Jahren metastasiert (6,7). Wenn man sich also allein auf klinische Parameter beschränkt, bedeutet dies, daß nur etwa bei 40 % aller Patienten mit Prostatakarzinom eine potentiell heilbare Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnosestellung vorliegt. Unter diesen 40 % sind weitere 10 %, bei denen während einfacher Prostatektomie minimaler Krebsbefall entdeckt wird, welcher für die meisten Experten keine aggressive Behandlung rechtfertigt. Somit ergibt sich, daß auf der Basis von ausschließlich klinischen Parametern und unter Verzicht auf "Screening"-Methoden nur etwa 30 % aller Patienten mit Prostatakarzinom echte Kandidaten für eine kurative Behandlung darstellen. Leider wird bei der radikalen Prostatektomie dieser echten Kandidaten noch einmal bei etwa der Hälfte festgestellt, daß eine kurative Behandlung wegen vorher nicht erkanntem Befall ausgeschlossen ist (6-8). Gegenwärtig kann man also davon ausgehen, daß nur bei etwa 15 % aller Patienten mit Prostatakarzinom bei klinischer Diagnosestellung eine potentiell heilbare Erkrankung vorliegt. Und selbst unter den wenigen Patienten mit besten Voraussetzungen für eine kurative Behandlung bleibt trotz aggressiver Bestrahlungstherapie oder radikaler Prostatektomie noch eine signifikante krebsbedingte Mortalität nachweisbar (9-11). Es wird somit klar, daß eine routinemäßige, rein klinische Diagnostik des Prostatakarzinoms nicht dazu geeignet ist, die Mortalität dieser Erkrankung günstig zu beeinflussen. Vielmehr gilt hier wie auch für andere Neoplasien, daß sich die Mortalität durch vorbeugende Maßnahmen, verbesserte Früherkennung und bessere Therapie senken läßt. Wenn unsere Behandlungsverfahren für ein lokalisiertes Prostatakarzinom wirklich effektiv sind, dann macht natürlich Früherkennung und damit die mögliche Auswahl einer größeren Zahl von echten Kandidaten für kurative Behandlung Sinn. Eine Voraussetzung für effektive Früherkennung ist das Vorhandensein von geeigneten diagnostischen Tests. Am weitesten verbreitet ist die digitale rektale Untersuchung (DRU), was sicherlich medizingeschichtliche als auch ökonomische Gründe hat. Subjektive Beurteilung durch den Untersucher führt zu einer großen Variabilität, was die Erkennungsrate vom Prostatakarzinom mit dieser Methode betrifft. So konnte in größeren Untersuchungsreihen mit einer Sicherheit von 6.3 bis 50 % (positive predictive value) ein Prostatakarzinom bei Patienten durch DRU identifiziert werden (12-14). Mittels der seit etwa einem Jahrzehnt praktizierten transrektalen Ultraschalluntersuchung (TRUS) können sogar verdächtige Bezirke innerhalb der Prostata sichtbar gemacht werden, die sich dem tastenden Finger entziehen. Man hat berechnet, daß sich durch TRUS die Erkennungsrate des Prostatakarzinoms um den Faktor 1.3 bis 2.0 gegenüber der DRU erhöhen läßt. Allerdings ist diese Untersuchung viel teurer als die DRU und nicht ausreichend spezifisch, weshalb sie heute meist zur Überwachung bei der Nadelbiopsie und zur weiteren Abklärung positiver Tastbefunde eingesetzt wird. Schließlich ist das PSA zu erwähnen, für welches eine Erkennungsrate für das Prostatakarzinom (positive predictive value) von 2.2 bis 33 % ermittelt wurde (15). Ein Vergleich der Aussagefähigkeit dieser drei "Screening"-Tests hat in den letzten Jahren das PSA deutlich favorisiert (16). Aber auch dieser Test hat klare Limits, sowohl in bezug auf seine Sensitivität als auch Spezifität. So wurde in einer Untersuchung bei etwa 20 % der Patienten mit durch Biopsie nachgewiesenem Prostatakarzinom ein PSA-Wert < 4.0 ng/ml gefunden (17). Auf der anderen Seite gibt es viele falsche positive Resultate, wenn PSA zur Früherkennung des Prostatakarzinoms eingesetzt wird. Die meisten Untersuchungen in dieser Richtung haben ergeben, daß nur etwa ein Drittel der Patienten mit PSA-Werten > 4.0 ng/ml tatsächlich auch ein Karzinom der Prostata haben. Bei der Bewertung des PSA-Wertes sollte man altersspezifische Normalbereiche (Tabelle 1) beachten und nicht mehr die früher generell gebräuchlichen vier Nanogramm pro Milliliter als Obergrenze für den Normalbereich ansetzen. Besonders problematisch ist der Aussagewert des PSA-Wertes im Bereich von 4.0 bis 10.0 ng/ml, in der sogenannten Grauzone. Hier wurden in letzter Zeit verschiedene Versuche unternommen, dem PSA-Wert höhere Aussagekraft zu verleihen. So z. B. kann der PSA-D-Wert und auch der PSA-T-Wert durch Division des PSA-Wertes durch das Prostatavolumen (bestimmt mittels TRUS) berechnet werden. Beim PSA-D-Wert (D steht für density) bezieht man sich dabei auf das totale Volumen der Drüse, beim PSA-T-Wert lediglich auf die sogenannte Trasitionalzone der Prostata, von der man weiß, daß sie im wesentlichen für Prostatahyperplasie verantwortlich ist. Dabei soll der PSA-T-Wert besser für die Früherkennung des Prostatakarzinoms sein als der PSA-D-Wert (18). Weiterhin kann das "freie" und "gebundene" PSA bestimmt werden, um mehr Aussagekraft in der Grauzone zu bekommen. Jeder Patient hat ein ganz bestimmtes Verhältnis dieser beiden PSA-Formen im Blut, in Abhängigkeit davon, ob seine PSA-Wert-Erhöhung durch das Prostatakarzinom oder durch die gutartige Hyperplasie hervorgerufen wird. Männer mit Prostatakarzinom neigen dabei zu einem abnorm niedrigen Verhältnis von freiem zu gebundenem PSA.

Für die verbesserte Beurteilung frühzeitiger Metastasierung sind kürzlich zwei weitere Testmethoden entwickelt worden: Der prostataspezifische Membran-Antigen-Test (PSM) (19), welcher von Forschern am Sloan Kettering Cancer Center in New York entwickelte wurde, und die sogenannte Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction (RT-PCR), die erstmals von Robert Vessella et al (20) in diesem Zusammenhang beschrieben wurde. Mit dem PSM-Test ist man in der Lage, eine einzige Prostatakrebszelle unter 10 Millionen Blutzellen zu identifizieren. Da gesunde Prostatazellen normalerweise nicht im Blut anzutreffen sind, erlaubt ein positiver PSM-Test eine sehr frühe Erkennung einer potentiellen Metastasierung. Der RT-PCR-Test dagegen kann PSA-sezernierende Zellen in der Blubahn entdecken, was ebenfalls für eine metastasierende Erkrankung spricht.

Aus den aufgezeigten Problemen, die ein effektives "Screening" und die Früherkennung eines Prostatakarzinoms komplizieren, wird eines deutlich: Wir brauchen dringend den Nachweis, daß unsere Behandlungsmethoden hinsichtlich des Prostatakarzinoms auch wirklich die Sterberate dieser Krankheit verringern. Ein solcher Nachweis ist nur durch prospektive Studien möglich, in denen bei Männern mit Prostatakarzinom, entweder behandelt oder unbehandelt, durch langes follow-up die krebsbedingte und generelle Mortalität bestimmt wird. Einige solcher Untersuchungen sind bereits in Schweden und Dänemark angelaufen. In den USA werden seit 1994 etwa 2.000 Männer in dem sogenannten PIVOT-Trial (Prostatectomy Versus Observation for Clinically Localized Carcinoma of the Prostate) (21) randomisiert, um herauszufinden, ob radikale Prostatektomie bei einem auf die Prostata beschränkten Karzinom auch wirklich kurativ ist und damit die krebsbedingte Mortalität für diese Patienten verringern kann. Unglücklicherweise werden wir noch einige Jahre auf die Ergebnisse dieser Untersuchungen warten müssen, und bis dahin bleibt für Ärzte und Heilpraktiker, vor allem aber für die Patienten weiterhin eine unbehagliche Unsicherheit bezüglich der Problematik "Screening" im Hinblick auf das Prostatakarzinom.

Zusammenfassend sollte man mit einer Empfehlung zum "Screening" für das Prostatakarzinom sehr vorsichtig sein. Erst nach sorgfältiger Betrachtung des allgemeinen Gesundheitszustandes des einzelnen Patienten, seines biologischen und chronologischen Alters, seiner generellen Lebenserwartung unter Berücksichtigung aller Begleiterkrankungen, und schließlich sozialer wie auch ökonomischer Faktoren sollte entschieden werden. Wenn dann nach Aufklärung des Patienten gemeinsam entschieden wird, daß eine Vorsorgeuntersuchung in seinem besten Interesse ist, sollte man die digitale rektale Untersuchung durchführen und einen aktuellen PSA-Wert bestimmen.

• Massen-"Screening" für das Prostatakarzinom mittels DRU und PSA ist gegenwärtig weder praktikabel noch sinnvoll;
• Notwendigkeit der Vorsorgeuntersuchung im Einzelfall, d. h. bei erhöhtem Risiko durch familiäre Belastung, bei PSA-Werten in der Grauzone und bei verdächtigem Tastbefund jeweils mit dem Patienten besprechen;
• nach Aufklärung des Patienten über Vor- und Nachteile des "Screenings" und mit dessen Einverständnis DRU vornehmen und PSA-Wert bestimmen.

Stanzbiopsie: ja oder nein?

Die Stanzbiopsie der Prostata wird im allgemeinen dann empfohlen, wenn entweder ein pathologischer Tastbefund bei der DRU oder ein erhöhter PSA-Wert (> 4,0 ng/ml) im Blut beim Patienten entdeckt werden. Gewöhnlich werden 4 - 6 Gewebszylinder aus der Prostata für die pathologische Beurteilung entnommen. Wie bei jedem anderen Krebs stellt die histologische Bestätigung der Diagnose auch beim Prostatakarzinom eine entscheidende Voraussetzung für die Planung der Behandlungsstrategie dar. Allerdings werden wir wegen des fehlenden Nachweises der kurativen Wirksamkeit unserer gegenwärtig verfügbaren Behandlungsmethoden uns auch in zunehmendem Maße mit skeptischen Fragen bezüglich der Notwendigkeit der Biopsie auseinandersetzen müssen. Wenn man von den unmittelbaren Gefahren der Biopsie, wie Blutung durch Verletzung umliegender Gewebsstrukturen und Infektion einmal absieht, da Antibiotika, Vorbeugung und Ultraschallkontrolle (TRUS) zur korrekten Lage der Biopsienadel diese Komplikationen stark reduziert haben, so bleiben dennoch drei wichtige Fragen zur Beantwortung offen:

1. Schließt ein negatives Biopsieresultat ein Prostatakarzinom aus?
2. Kann durch die Biopsie der lokalisierte Krebs der Prostata verstreut werden?
3. Gibt es Alternativen zur Stanzbiopsie für die Diagnosesicherung?

Prinzipiell muß die erste Frage mit "nein" beantwortet werden. Wenn z. B. die Gewebeprobe aus einem durch Ultraschall als verdächtig erkannten Bezirk der Prostata entnommen wird, der in Wirklichkeit Prostata-Hyperplasie enthält, und einen halben Zentimeter außerhalb des als verdächtig erkannten Bezirkes ein kleines, noch nicht erkennbares Karzinom wächst, dann ist die Biopsie als diagnostische Maßnahme verfehlt. Eine noch höhere Anzahl solcher falsch negativen Resultate wird man bei der Biopsie mittels sogenannter "Fine needle aspiration"-Technik erwarten können, da hier die Führung der Nadel durch bildgebende Verfahren nicht kontrolliert wird und das zelluläre Aspirat schlechter zu interpretieren ist als der Gewebezylinder aus der Stanzbiopsie.

Die zweite Frage ist schwieriger zu beantworten, da keine verläßlichen Untersuchungen vorliegen. Allerdings haben so berühmte Urologen wie Patrick C. Walsh et al bereits 1991 auf die Gefahr der metastatischen Aussiedlung durch Nadel-Biopsie der Prostata hingewiesen (22). Tumoraussaat erfolgt z. B. fast regelmäßig innerhalb des Stanzkanals beim oder nach dem Zurückziehen der Biopsienadel. Im günstigsten Fall bleiben die dabei losgerissenen Krebszellen innerhalb der Prostatakapsel. Man kann sich jedoch auch leicht vorstellen, daß Krebszellen durch die stattfindende Gewebsverletzung und damit verbundene Blutung die Prostata verlassen und entweder im lymphatischen System oder in der Blutbahn enden. Dies wurde vor kurzem auch durch immunzytologische Untersuchungen sowie durch in-situ DNS-Hybrid-Technologie von Polascik et al (23) bestätigt. Wenn das Immunsystem des Patienten nicht in der Lage ist, solche durch Biopsie freigesetzten Karzinomzellen zu identifizieren und abzutöten, könnten sich daraus Metastasen entwickeln. Zur Zeit ist keine endgültige Aussage darüber möglich, wie groß der Einfluß der Biopsie auf die Metastasierung von Prostatakarzinomen ist. Immer mehr aufgeklärte Patienten, die zur Abklärung eines erhöhten PSA-Wertes schließlich in der urologischen Sprechstunde sitzen, lehnen jedoch auf Grund dieser Unsicherheit die Biopsie ab. Da für eine sichere Diagnose jedoch stets die histologische Begutachtung gefordert wird, befinden sich Patient und Arzt gewissermaßen in einer Zwickmühle. Ein Kompromiß könnte vielleicht in dem Versuch gesehen werden, die körpereigene Abwehr des Patienten vor der Stanzbiopsie durch unspezifische Immunstimulation zu erhöhen und durch zusätzliche Einnahme von PC-SPES (Heilpflanzenextrakt mit nachgewiesener Wirkung gegen das Prostatakarzinom; siehe weiter unten) in die Blutbahn eingetretene Karzinomzellen abzutöten.

Zur dritten Frage kann man zur Zeit ebenfalls nur spekulieren. Eine verbesserte Aussagekraft neuer immunologischer und molekularer Tests (PSM und RT-PCR) könnte in der Zukunft die Stanzbiopsie in speziellen Fällen unnötig machen. Wenn z. B. Prostatakrebszellen durch PSM- oder RT-PCR-Tests im Patientenblut nachzuweisen sind und durch spezielle Züchtungsverfahren solche Zellen auch zur histologischen Diagnose herangezogen werden können, dann wäre eine Stanzbiopsie nicht notwendig und damit die zusätzliche Gefahr zur Mikro-Metastasierung ausgeschaltet. Auf der anderen Seite könnten bei pathologisch erhöhten PSA-Werten ohne Nachweis von Prostatakrebszellen im Blut vielleicht der sogenannte AMAS-Test (Anti-Malignin-Antikörper-Test) nach Bogoch (24,25) oder ähnliche Verfahren vor einer geplanten Biopsie, oder bei unklarem Biopsieresultat, Verwendung finden, um zwischen Prostatakarzinom und Hyperplasie zu entscheiden.

Zusammenfassend läßt sich feststellen, daß eine Stanzbiopsie nur unter strengster Indikationsstellung durchgeführt werden sollte, da sie möglicherweise Mikro-Metastasierung fördert. Blutung und Infektion als unmittelbare Komplikationen sind selten, da die Biopsie gewöhnlich unter Antibiotika-Schutz und unter direkter Sicht mittels TRUS erfolgt. Neuere Tests zur Diagnosesicherung könnten die Biopsie in der Zukunft für spezielle Fälle unnötig machen.

• Strenge Indikationsstellung beachten;
• Patienten über direkte Morbidität der Stanzbiopsie und mögliche Begünstigung der Metastasierung aufklären;
• unspezifische Immunstimulation und PC-SPES vor der Biopsie zum Schutz gegen Metastasierung erwägen;
• unklare Stanzbiopsie durch AMAS-Test ergänzen.

Behandlungs-Dschungel

Keine andere Krebserkrankung kann für sich in Anspruch nehmen, mit so vielen verschiedenen Behandlungsmethoden attackiert zu werden (Tabelle 2) wie das Prostatakarzinom. Dabei wissen wir heute nicht einmal, ob auch nur eine dieser Methoden imstande ist, das Leben von Patienten mit Prostatakarzinom wirksam zu verlängern. Verständlicherweise entstehen daraus größte Schwierigkeiten für Patienten und Ärzte gleichermaßen: Patienten müssen sich für eine bestimmte Behandlungsmethode entscheiden, oft ohne Sachkenntnis der Vor- und Nachteile; Ärzte sind oft befangen und voreingenommen in ihrer Empfehlung. So bestehen Urologen seit Jahren darauf, daß die radikale Entfernung der Prostata die einzige, wirklich kurative Behandlungsmethode darstellt (Goldstandard: Radikale Prostatektomie). Zu leicht wird dabei allerdings vergessen, daß es für diese Behauptung absolut keine Beweise gibt und möglicherweise die Empfehlung zum Eingriff auch von einer finanziellen Motivation des Urologen beeinflußt wird. In den USA kostet dieser Eingriff immerhin zwischen US$ 20.000 und 30.000, wovon der Operateur einen erheblichen Anteil erhält. Ähnlichkeiten in Hinsicht Voreingenommenheit ergeben sich natürlich auch für jede andere Behandlungsmethode, ganzheitliche oder alternative Verfahren eingeschlossen. So wird der Radiologe zu Bestrahlung raten und der ganzheitlich orientierte Experte vielleicht von konventionellen Verfahren ganz abraten, um seine alternativen Behandlungsmethoden sozusagen an den Mann zu bringen. Der betroffene Patient ist deshalb gut beraten, eine zweite und dritte Meinung einzuholen, bevor er sich für einen Behandlungsweg entscheidet. Zeit, sich sachkundig zu machen, ist eigentlich immer vorhanden, auch wenn der Urologe, Radiologe oder Ganzheitsmediziner zur Entscheidung drängen. Eine gute Quelle für Informationen ist das Internet. Kontroversen zum Thema Prostatakarzinom werden hier besprochen, neueste Forschungsergebnisse vorgestellt und Patienten tauschen ihre Erfahrungen in der Auseinandersetzung mit allen Aspekten dieser Erkrankung offen aus.

Die Behandlungsverfahren für das Prostatakarzinom werden anerkanntermaßen in zwei Gruppen unterteilt: kurative Verfahren (Ziel: Heilung; Bedingung: Prostatakarzinom auf die Drüse beschränkt) und palliative Verfahren (Ziel: Linderung von Symptomen bei metastasiertem Prostatakarzinom). Als Sonderform in der Behandlungsstrategie für das Prostatakarzinom wird zunehmend auch das sogenannte "Watchful Waiting" (Beobachten und Abwarten) akzeptiert. Zu den kurativen Behandlungsverfahren des Prostatakarzinoms, das auf die Vorsteherdrüse beschränkt ist, zählen nach wie vor die radikale Prostatektomie und die Bestrahlung. Obwohl weder für die operative, noch für die Bestrahlungsbehandlung Beweise vorliegen, daß sie im Vergleich zu mehr konservativen Therapien einen zusätzlichen Überlebensvorteil für Patienten erbringen, stehen diese Verfahren an oberster Stelle in der Wertigkeit für die meisten Therapeuten. "Watchful Waiting", d. h. ohne eingreifende Therapie den Krebs zu beobachten, um vielleicht später beim Auftreten von Symptomen zu behandeln, wird immer noch ungern von vielen Ärzten und den meisten Betroffenen akzeptiert. Der natürliche Instinkt zwingt oft zu sofortigem Handeln, wenn man mit der Diagnose Prostatakarzinom konfrontiert wird. Allerdings ist "Watchful Waiting" eine von Experten durchaus anerkannte Behandlungsstrategie für viele Patienten mit dieser Krankheit. Aus den USA wissen wir zum Beispiel, daß nur einer von acht Männern mit Prostatakarzinom an den Folgen der Erkrankung sterben wird. Davon abzuleiten wäre, daß sieben dieser Männer durch die Therapie keinen Vorteil haben. Unglücklicherweise können wir heute noch nicht voraussagen, welcher der acht Männer eigentlich Behandlung braucht. Selbst wenn wir dies wüßten, gäbe es keine Garantie dafür, daß die gegenwärtigen Behandlungsmöglichkeiten diesen Mann heilen oder sein Leben verlängern würden. Dieses Gedankenspiel zeigt sehr drastisch, in welchem Behandlungsdilemma wir uns eigentlich befinden. Ohne Anspruch auf eine vollständige Darstellung aller heute verwendeten Behandlungsverfahren, und ohne die allgemein anerkannte, allerdings etwas irreführende Unterteilung in kurative und palliative Maßnahmen zu befolgen, sollen im folgenden Vor- und Nachteile häufig praktizierter Therapien besprochen werden.

Radikale Prostatektomie

Vorbedingungen für eine radikale Operation sind die histologische Diagnose, ein auf die Prostata beschränktes Karzinom (Stadium T1-T2), das Nichtvorhandensein von medizinischen Kontraindikationen, eine voraussichtliche Lebenserwartung des Patienten von mehr als zehn Jahren und ein entsprechend aufgeklärter Patient. Obwohl die operative Technik in den letzten Jahren deutlich verfeinert wurde, ist dieser Eingriff auch heute noch mit einer nicht zu unterschätzenden intraoperativen Mortalität (bis zu 2.0 %) sowie beachtlicher Morbidität verbunden. Die drei wesentlichsten Spätfolgen sind dabei permanente Inkontinenz (bis 5 %), Impotenz (100 %) und Ureterstrikturen (5 - 15 %). Die sogenannte nerven-sparende Operation hat zwar die Anzahl der impotenten und inkontinenten Patienten reduzieren können, für den Betroffenen jedoch bedeuten diese weitgreifenden Komplikationen immer eine dramatische Verschlechterung seiner Lebensqualität. Wenn man den Zahlen größerer Untersuchungsserien Glauben schenken darf, dann schwankt die Rezidivrate nach erfolgter Radikaloperation heute zwischen 35 - 65 %, gemessen an der PSA-Progression innerhalb von fünf und zehn Jahren nach der Operation (9, 26-31). Die große Schwankungsbreite ist zumindest teilweise durch unzureichend genaues "Staging" der Patienten bedingt. So wird bei etwa der Hälfte der Patienten, die sich einer radikalen Entfernung der Prostata unterziehen, während des Eingriffes leider festgestellt, daß sich das Karzinom doch bereits außerhalb der Prostatakapsel befindet und damit Metastasierung wahrscheinlich ist. Inwieweit Metastasierung durch Biopsie oder den chirurgischen Eingriff selbst hierbei eine Rolle spielt, läßt sich heute nicht abschätzen. Eine Verbesserung im "Staging"-Prozeß läßt sich durch den "ProstaScint-Scan" und eine spektroskopische Magnetresonanzuntersuchung (s-MRT) erreichen. Beim "ProstaScint-Scan" wird radioaktives Indium-111 an einen von der Maus stammenden Antikörper gegen Prostatakrebszellen gekoppelt und dem Patienten intravenös verabreicht. Mit einer Gammakamera ist man dann in der Lage, ausreichend große Ansammlungen von Krebszellen auch außerhalb der Prostata sichtbar zu machen. Das s-MRT kann besser als die Computertomographie und das reguläre MRT zwischen Krebs und Hyperplasie, Nekrose oder post-Biopsie-Blutung in der Prostata unterscheiden (32,33) und ist deshalb in den letzten Jahren zu einer wertvollen Zusatzuntersuchung geworden.

• Übereilte Entscheidung zur Operation ist gefährlich;
• Patientenberatung und Aufklärung sorgfältig durchführen;
• Bewertung des Krankheitsstadiums kann unter Hinzuziehen der Partin Tafeln, durch ProstaScint-Scan (Test zur Diagnose von Krebsgewebe außerhalb der Prostata) und Spektroskopisches MRT verbessert werden.

Bestrahlung

Bestrahlung kann grundsätzlich von außen (z. B. external beam radiation) oder aber von innen, d. h. durch Einbringen von radioaktivem Material in die Prostata (Brachytherapie, interstitielle Bestrahlung, "Seed"-Implantation) erfolgen. Als kurative Behandlung des Prostatakarzinoms im Stadium T1-T3 akzeptiert, vermeidet die externe Bestrahlung (66-72 Gy zur Prostata und 45-50 Gy zu den Beckenlymphknoten) den chirurgischen Eingriff und die damit verbundene Morbidität. Allerdings beharren so prominente Urologen wie Thomas Stamey von der Stanford Universität und viele seiner Schüler und Kollegen darauf, daß alleinige externe Bestrahlung mit einer hohen Rezidivrate (über 80 %) innerhalb von fünf Jahren behaftet ist. PSA-Wert-Überwachung und wiederholte Biopsie nach der Bestrahlung scheinen dies zu belegen (34,35). Vergleichende Untersuchungen zwischen externer Bestrahlung und radikaler Operation, die eine klare Überlegenheit des chirurgischen Eingriffs belegen würden, liegen jedoch nicht vor. Wie für den operativen Eingriff, so gelten auch für die Bestrahlungsbehandlung bestimmte Vorbedingungen. Diese sind: histologisch nachgewiesener, auf die Prostata beschränkter Krebs, eine ausreichende Lebenserwartung (> 10 Jahre), Nichtvorhandensein von anderen Erkrankungen im Bereich des urogenitalen Systems, Nichtvorhandensein von Darmerkrankungen und ein aufgeklärter Patient. Die Bestrahlungstechnik hat sich in den letzten Jahren deutlich weiterentwickelt: von der Kobalt-Bestrahlung mit oftmals schwerwiegenden Nebenwirkungen zum Linear-Beschleuniger, der durch sogenannte Konformationsbestrahlung (three-dimensional conformal radiation imaging) die strahlenbedingten Nebenwirkungen deutlich reduzieren kann. Trotz dieses technischen Fortschritts ist die Bestrahlungsbehandlung auch heute nicht nebenwirkungsfrei. Insbesondere Impotenz (bis zu 50 %) sowie Störungen der Blasen- und Mastdarmfunktion (bis zu 15 %) sind die häufigsten Gefahren.

Bei der interstitiellen- oder Brachytherapie verwendete man in der Vergangenheit das radioaktive Jod-125, welches anfänglich durch offene chirurgische Implantation, später dann durch Nadeltechnik vom Damm aus in die Prostata verbracht wurde. In den Anfängen hatte die Technik viele Probleme, wie z. B. Unterdosierung und damit veerbunden eine hohe Rezidivrate, ungleiche Strahlenverteilung wegen unausgeglichener Implantation der radioaktiven "Seeds" sowie Komplikationen durch Verletzung oder Strahlenschäden von Blase und Mastdarm. Verbesserung in der Applikationstechnik und Berechnung der optimalen Dosis mittels Computermodellierung sowie die Verwendung besserer radioaktiver Isotope (Paladium-103 und Iridium-192) haben dazu beigetragen, die Anfangsschwierigkeiten zu überwinden. Eine Studie von Blasko et al (36) weist sogar aus, daß heute mehr Patienten nach Brachytherapie innerhalb von sechs Jahren frei von Rezidiven bleiben als nach radikaler Operation oder externer Bestrahlung. Gleichzeitig ist das Spektrum der Nebenwirkungen nach Brachytherapie freundlicher als bei der radikalen Prostatektomie oder der externen Bestrahlung: Inkontinenz tritt nur bei etwa 5 % der Fälle auf, und Impotenz wird nur von etwa 15 % der Patienten unter 70 Jahre berichtet.

Noch bessere Behandlungsresultate als mit alleiniger externer oder interstitieller Bestrahlung scheint man mit der Kombination beider Verfahren zu bekommen. So haben Critz et al (37) von ihrem als "ProstRcision" bekannt gewordenem Verfahren, welches nach der "Seed"-Implantation mit Jod-125 eine externe Bestrahlung vorsieht, vor kurzem berichtet, daß die Kombinationsbehandlung der radikalen Operation und der alleinigen Anwendung von externer oder interstitieller Bestrahlung überlegen sei. Nicht nur würde "ProstRcision"-Behandlung vergleichbare oder längere krankheitsfreie Intervalle erzeugen, vor allem aber wären die Nebenwirkungen bezüglich Inkontinenz und Impotenz wesentlich günstiger. So ist Impotenz nur von etwa 20 % der Patienten berichtet worden, und Inkontinenz oder Mastdarmstörungen sind nach dieser Behandlung nicht aufgetreten.

 "Watchful Waiting"

Dieses Konzept ist relativ neu in der Behandlungsstrategie beim Prostatakarzinom. Dabei vereinbaren Arzt und Patient bei gesicherter Diagnose, daß zunächst keine Therapie erfolgt, sondern durch regelmäßige rektale Untersuchung sowie Kontrollen des PSA-Wertes, der PSM- und RT-PCR-Tests und schließlich mittels Computertomographie und Knochenszintigraphie das Krebswachstum verfolgt wird. "Watchful Waiting" wird vor allem bei gut differenzierten und kleinen Karzinomen, insbesondere bei Männern mit einer Lebenserwartung von weniger als zehn Jahren in Betracht gezogen (38). Für Männer mit nicht tastbaren Tumoren, bei denen der Krebs durch PSA-Test festgestellt wurde (Stadium T1c), ist die "Abwartestrategie" ebenfalls als akzeptabel einzuschätzen, sogar dann, wenn für ihre Lebenserwartung mehr als 15 Jahre angenommen wird. Im Endeffekt jedoch ist "Watchful Waiting", wie auch die sogenannten kurativen Verfahren, mit einem Risiko verbunden, welches von der Wachstumsrate des Karzinoms und der aktuellen Lebenszeit des Patienten abhängig ist. Chodak et al (39) fanden bei Patienten mit gut differenziertem und nicht metastasiertem Prostatakarzinom, daß sich unter "Beobachten und Abwarten" eine krankheitsspezifische Überlebensrate von 87 % innerhalb von zehn Jahren ergab. Für immer mehr Männer werden diese Zahlen Ermutigung sein, sich für diese Strategie zu entscheiden, da ein etwas verkürztes Leben mit guter Lebensqualität dem Überleben mit Nebenwirkungen wie Impotenz und Inkontinenz oft vorgezogen wird.

Hyperthermie

Seit langem ist bekannt, daß Überwärmung einen selektiven, zytotoxischen Effekt auf Tumorgewebe hat. Zelldestruktion erfolgt dabei im Tumorgewebe leichter als im gesunden, da Tumorgefäße sich nicht wie normale Gefäße bei Hitzeeinwirkung erweitern können und es somit im Tumorgewebe sehr leicht zur Überwärmung kommt. Außerdem sind neoplastische Zellen auch noch wärmeempfindlicher als gesunde Zellen. Als Zielorgan für die Behandlung mit Wärme ist die Prostata relativ gut geeignet, da sie entweder durch die Urethra oder vom Rektum her gut zu erreichen ist. Die Drüse kann aber auch durch einen perinealen oder suprapubischen Zugang mit Hitze behandelt werden. Gegenwärtig sind verschiedene Verfahren zur Hitzedestruktion des Prostatakarzinoms im Gebrauch: Mikrowellen- (40) und Kurzwellen-Energie (41), Laser-Technologie (42) und schließlich eine besondere Form von Ultraschallenergie (High Intensity Focused Ultrasound) (43). Alle dieser Verfahren haben spezifische Vor- und Nachteile, die aus den angegebenen Referenzen ersehen werden können. Vergleichende Untersuchungen zur Effektivität, Langzeitwirkung sowie in bezug auf das Nebenwirkungsspektrum der einzelnen Methoden liegen jedoch zur Zeit nicht vor.

 Cryotherapie

Der Gedanke, Krebszellen in der Prostata durch Vereisen abzutöten, geht auf Gonder et al (44) zurück, die bereits 1964 versuchten, mit dieser Methode das Prostatakarzinom unter Erhaltung von Struktur und Funktion des umliegenden Gewebes zu beseitigen. Die heute praktizierte Methode basiert auf der Anwendung von flüssigem Stickstoff, welcher durch in die Prostata eingebrachte Nadeln zirkuliert. Dabei werden um die Nadelspitze Temperaturen von –180° bis –190° Celsius erreicht und die Zellen des umliegenden Gewebes durch Bildung von Eiskristallen zerstört. Obwohl das Ausmaß der Gewebsdestruktion mittels rektaler Ultraschallsonde während der Prozedur ständig überwacht wird, sind Komplikationen bei dieser Behandlungsmethode häufig. So haben Pisters et al (45) angegeben, daß Cryotherapie als salvage Maßnahme bei Rezidivtumor nach Bestrahlungstherapie bei 72 % der Patienten zu Impotenz und bei 73 % zu Inkontinenz führte.

Hormon-Ablations-Behandlung

Androgen-Ablation, entweder medikamentös oder duch Orchiektomie, ist zur wichtigsten Behandlungsmethode bei metastasierendem Prostatakarzinom geworden. Etwa 80 % der Patienten zeigen dabei eine initiale Besserung ihrer Symptome, weiterhin eine prompte Abnahme der PSA-Werte und oftmals eine nachweisbare Reduzierung der Tumormasse, sowohl in der Prostata als auch in den Metastasen. Allerdings hält dieser positive Effekt nicht sehr lange an, da durch klonale Selektion vermehrt hormon-unabhängige Krebszellen entstehen, die sich der hormon-ablativen Therapie entziehen und eine schlechte Prognose für den Patienten bedeuten. Weniger als 30 % solcher hormon-refraktär gewordenen Patienten überleben fünf Jahre. Der effektivste Weg, eine permanente Androgen-Ablation zu erzeugen, ist die chirurgische Kastration, welche als ambulanter chirurgischer Eingriff durchgeführt werden kann und eine sehr geringe Morbidität besitzt. Mehr als 75 % der betroffenen Männer entscheiden sich jedoch gegen diese Operation und wählen die chemische Kastration mittels LHRH-Agonisten (luteinizing hormone-releasing hormone) (46). Der bekannte kurzzeitige Anstieg des Testosteronspiegels beim Beginn der Behandlung mit LHRH-Agonisten führt bei diesen Patienten oftmals zu einer vorübergehenden Steigerung des Tumorwachstums (tumor flare) (47) und sollte durch Vorbehandlung mit einem Anti-Androgen verhindert werden. Das Spektrum der Nebenwirkungen ist für beide Methoden der Hormon-Ablation gleich: totaler Verlust der Libido, erektile Impotenz, Verringerung der typisch männlichen Körperbehaarung. Weder die chirurgische noch die chemische Kastration können die in den Nebennieren gebildeten Androgene beeinflussen. Harper et al (48) haben gefunden, daß adrenale Androgene für bis zu 20 % des in der Prostata nachzuweisenden Dehydrotestosterons verantwortlich sind. Ob diese von der Nebenniere stammenden Androgenvorstufen, so wie von Labrie et al (49) postuliert, wirklich für die Entwicklung von Hormonresistenz und Aufrechterhaltung des Krebswachstums verantwortlich sind, ist bis heute nicht entschieden. Allerdings beweisen immer mehr klinische Studien eine verbesserte Wirksamkeit für die hormon-ablative Therapie und damit verbundene Verlängerung der Überlebenszeit, wenn Orchiektomie oder LHRH-Agonisten mit einem Antiandrogen, wie z. B. Flutamidâ oder Casodexâ kombiniert werden (50-52). Eine solche komplette hormonelle Blockade hat jedoch auch den Nachteil zusätzlicher Nebenwirkungen, wie z. B. Diarrhoe, Gynäkomastie und Hitzewallungen.

 PC-SPES

In jüngster Zeit ist vor allem in den USA das Kräuterpräparat PC-SPES bekannt geworden. Gegenwärtig nehmen Tausende Patienten mit Prostatakarzinom in allen Stadien dieses natürliche Heilmittel, welches in den USA als Nahrungsergänzungsmittel frei verkäuflich ist. PC-SPES besteht aus den Extrakten der folgenden acht Heilkräuter: Isatis indigotica, Glycyrrhiza glabra, Panax pseudo-Ginseng, Ganoderma lucidum, Scutellaria baicalensis, Dendranthema morifolium, Rabdosia rebescens und Serenoa repens. Experimentelle Untersuchungen haben für PC-SPES belegt, daß es den programmierten Zelltod (Apoptosis) der Prostatakrebszellen verstärkt, und das bcl-2-Gen, welches Zellen unsterblich machen kann, in seiner Expression hindert (53). Außerdem hat PC-SPES einen hemmenden Einfluß auf die Expression des Androgenrezeptors sowie die Produktion des prostata-spezifischen Antigens (54) und reduziert die Aktivität des bcl-6-Gens, was zu einer Steigerung der Immunabwehr führt (55). Schließlich haben DiPaola et al (56) zeigen können, daß PC-SPES bei acht von acht Patienten eine deutliche PSA-Senkung bewirkte, und wir selbst haben in der ersten prospektiven Studie mit PC-SPES beim hormon-resistenten Patienten (57) gesehen, daß bei etwa 80 % der Betroffenen der PSA-Wert sich um mehr als 50 % vom Ausgangswert senken ließ, Schmerzen durch Metastasierung deutlich reduziert wurden und die allgemeine Lebensqualität sich besserte. PC-SPES ist nicht toxisch. Folgende reversible Nebenwirkungen wurden beobachtet: Empfindlichkeit der Brustwarzen bei etwa 40 % der Patienten und Durchfall bei etwa 5 %.

 Zusammenfassend kann man feststellen, daß Arzt und Patient gleichermaßen hilflos im Behandlungs-Dschungel umherirren. Das altüberlieferte Dogma vom Goldstandard der radikalen Operation als einzig kurative Behandlung für das Prostatakarzinom läßt sich nicht mehr halten. Behandlungstechniken, die weniger dramatisch sind und geringere Nebenwirkungen haben, werden gebraucht und vom Patienten gesucht. Verläßliche diagnostische Verfahren zur besseren Selektion von Patienten für die "Watchful Waiting"-Strategie sind dringend notwendig. Zusammenarbeit von allen Therapeuten nicht voreingenommen, sondern im Interesse des betroffenen Patienten - auch Einbeziehung von alternativen Methoden. Vielleicht ist auch der Ansatz der konventionellen Behandlung falsch. Tumor ist eben nicht gleich Tumorerkrankung, und Beseitigung des Tumors bedeutet leider nicht Heilung von der Krebskrankheit. Vielleicht ist das Konzept falsch? Holistisches Herangehen? Vorbeugen durch Ernährung, chemische Vorbeugung, PC-SPES?

Anschrift des Verfassers:

Prof. DDr. med. habil. Ben L. Pfeifer

286 Clay Avenue

Lexington, KY 40502

USA

Deutsche Korrespondenzanschrift:

Dueppelstraße 3c

D-14163 Berlin

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