Tumormarker und tumorassoziierte Substanzen im Blutserum Krebskranker

von Manfred D.Kuno, Berlin

Zusammenfassung

Tumormarker sind in der Verlaufskontrolle von malignen Tumorerkrankungen zuverlässige, aus dem Blutserum des Patienten erhebbare Parameter, sofern sie ausgangs, also vor jeder Behandlungsmaßnahme, pathologisch erhöht sind. Sie spiegeln in diesem Fall recht klar die Effektivität der durchgeführten Behandlungsmaßnahmen wieder. Im Falle der operativen in-toto-Resektion des Tumors fallen sie in einem recht kurzen Zeitraum wieder in den Normbereich zurück, bei einer erfolgreichen tumordestruktiven Therapie korrelieren sie mit der erreichten Tumordestruktion. Zur primären orientierenden Tumor-Screeningdiagnostik ist die Aussagekraft von Tumormarkern und tumorassoziierten Substanzen nur begrenzt.

Entwicklung der Tumormarker

Das menschliche Blut ist als zentrales Versorgungs- und Entsorgungssystem wie kein anderes menschliches Organ im Zentrum des Interesses diagnostischer Verfahren. Kaum ein anderes Organ (außer vielleicht das Nervensystem) steht in einem ständigen Kontakt mit allen anderen Organen und Geweben des menschlichen Organismus. Insofern besitzt das Blut eine hervorragende Bedeutung nicht nur als Versorgungs- und Transportmedium, sondern es kann als Träger von Information über alle menschlichen Gewebe diagnostisch genutzt werden.

Der Funktionszustand der inneren Organe und Gewebe spiegelt sich durch Veränderungen des Blutchemismus wieder. Die Blutserum-Analytik stellt dementsprechend heute sowohl in der ärztlichen wie in der Naturheilpraxis eines der bedeutendsten Standbeine der modernen Diagnostik dar.

Durch eine rasante Entwicklung der Gentechnologie gelang es Mitte der siebziger Jahre über die Entwicklung monoklonaler Antikörper, Membranfragmente maligner Tumorzellen direkt im Blutserum Krebskranker nachzuweisen und in kürzester Zeit zu diagnostisch relevanten Verfahren auszubauen. Während die Serumanalytik vorher auf den Nachweis von tumorassoziierten Substanzen angewiesen war (z.B. Hormone oder Produkte aus dem pathologischen Tumorstoffwechsel), deren Nachweis ungenau und unspezifisch war, da lange nicht alle menschlichen Tumoren serochemisch auffällige Veränderungen produzierten, änderte sich die Situation mit dem

Nachweis der Karzinomantigene (CA) recht schnell.

Das Carcino-Embryonale Antigen (CEA) war eines der ersten Ergebnisse der Klonforschung im Bereich der Krebsdiagnostik, es folgten rasch weitere, mehr oder weniger spezifische Antigenuntersuchungen (TPA, CA 19-9, CA 125).

Der große Vorteil der Carcinomantigen-Untersuchungen war eine ungewohnt hohe Organspezifität der jeweiligen Marker (s.hierzu Tab.1), sowie eine ungewöhnlich frühe Signifikanz: die Tumormarker spiegelten eine beginnende Rezidiv- oder Metastasenbildung z.T. schon 9 Monate vor dem klinischen Sichtbarwerden des Prozesses wieder.

Membranstrukturen von Primärtumoren und Metastasen

Tumorzellen besitzen an ihren Zellmembranen verschiedenste unterschiedliche Strukturen aus, die eine mehr oder weniger hohe Spezifität besitzen. Diese Membranstrukturen sind, wie man heute weiß, einer beständigen Veränderung unterworfen, die von der Tumorzelle je nach dem Grad der Entdifferenzierung, des jeweiligen Zellzyklus und der Umgebungsverhältnisse verändert und angepaßt werden können. Die Tumorzelle besitzt dabei ein ausgeklügeltes System der Adaptation an die jeweilige Umgebung, um sich zu versorgen (z.B. Ausschüttung von Angiogenesis-Faktor), das umliegende gesunde Gewebe für sein eigenes invasives Wachstum vorzuschädigen (z.B.Produktion von Lactat oder Tumor-Nekrose-Faktor), und um sich vor den Angriffen durch die Immunabwehr zu schützen (Abstoßung von MHC-Molekülen). Auch der Prozeß der Metastasierung kann von den Tumorzellen selbst aktiv eingeleitet, bzw. gefördert werden (z.B. Ausprägung von Adhäsionsmolekülen an der Tumorzellmembran).

Demgegenüber weisen Tumorzellen häufig auch typische und klonspezifische Membranstrukturen auf, die auch über Generationen von Tumorzellklonen weitergegeben werden. Dies ist der Grund dafür, daß die histologische Untersuchung beispielsweise von Lungenmetastasen in der Regel Auskunft darüber erteilt, wo der Primärtumor zu suchen ist. Die metastatischen Tochtergeschwülste tragen an ihrer Zellmembran die gleichen molekularen Kennzeichen, wie das Muttergewebe, und entsprechend dem Grad der Entdifferenzierung kann somit eine Identifizierung des Muttertumors erfolgen.

Nicht selten führen Beschwerden zur klinischen Diagnostik, die nicht vom Primärtumor, sondern von den Metastasen verursacht werden. In diesem Fall zeigen die Tochterklone des Primärtumors eine höhere Wachstumsgeschwindigkeit, als der Muttertumor selbst, oder aber die Metastasen führen früher zu klinischen Beschwerden, weil sie an vitalen Zentren lokalisiert sind (z.B. Lunge, ZNS, große Gefäße oder Nervenbündel). Eine weitere diesbezügliche Möglichkeit ist der "burned-out-Tumor", bei dem durch immunologische Reaktionen der Primärtumor bereits abgetötet wurde, während die vorher abgesetzten metastatischen Herde weiter aktiv sind und wachsen.

Hier stellt die Screeninguntersuchung der Tumormarker im Blutserum eine Möglichkeit dar, die Frage nach der Lokalisation des Primärtumors, der klinisch nicht oder nicht mehr nachweisbar ist, zu beantworten.

Ausgangserfordernisse für die Tumormarker-Diagnostik

Die Tumormarkeruntersuchung im Blutserum stellt keine routinemäßig anwendbare Screeningmethode dar und kann keinesfalls die klinische (bildgebende) Diagnostik ersetzen, wohl aber effektiv unterstützen und ergänzen. Vorbedingung ist die Bestimmung der Tumormarker zum Zeitpunkt der Diagnosestellung, also in Anwesenheit des Tumors. In aller Regel sollte zum Zeitpunkt der Diagnosestellung versucht werden, den für das vorliegende Tumorgeschehen relevante Carcinomantigen im Blutserum zu verifizieren. Dies erfordert ein spezifisches Tumormarkerscreening v o r der ersten (meist operativen) Intervention. Leider zeigt die Erfahrung, daß unter dem vermeintlichen Zeitdruck nach Diagnosestellung auf ausführliche Blutuntersuchungen verzichtet wird, und die Patienten zu schneller operativer Intervention gedrängt werden. Dieser, in aller Regel unnötigen Eile, fällt zuoft das Tumormarkerscreening zum Opfer. Das Problem ist jedoch, daß erhöhte Serum-Tumormarkerspiegel nach der in-toto-Entfernung des Tumors schnell wieder in den Normbereich zurückfallen, sodaß eine spätere Untersuchung negativ verläuft.

Tumormarkerspiegel im Serum Krebskranker, die in Anwesenheit des Tumors (also v o r der Operation) erhöht sind, können jedoch sehr zuverlässig für den Rest des Lebens dieser Patienten empfindlicher Verlaufsparameter sein, die eine erneute Tumoraktivität nach "erfolgreicher" Erstbehandlung sehr früh signalisieren. Ein Verzicht auf die präoperative Tumormarkerdiagnostik muß dementsprechend als Kunstfehler bezeichnet werden. Eine Erhebung des präoperativen Tumormarkerstatus ist obligatorisch.

Spezifische und unspezifische Tumormarker

Wie der Tab.1 entnommen werden kann, existieren spezifische Tumormarker, die fast ausschließlich bei den entsprechenden Organlokalisationen auffällig werden (z.B. CA 19-9, CA 125, CA 15-3, Protein S-100). Ein kontinuierlicher Wiederanstieg dieser (ausgangs erhöht auffälligen) Marker signalisiert zuverlässig ein Rezidiv- oder Metastasengeschehen. Ein Anstieg spezifischer Marker bei Tumoren anderer Organlokalisationen (z.B. Anstieg des CA 125 beim Mammakarzinom, oder Anstieg des CA 19-9 beim Lungentumor) ist nur bei schwer disseminierten Erkrankungsstadien phänotypisch. Die Ursache für dieses Phänomen ist unklar, vermutet werden hier Kreuzreaktivitäten bei massiver intravasaler Metastasenaussaat. In der Regel jedoch handelt es sich hier um sehr spezifische Verlaufsparameter.

Unspezifische Tumormarker (z.B. CEA, TPA, SCC) sind Membranepitope, die von unterschiedlichen, meist aber epithelialen Tumoren ausgeprägt werden können. Dennoch sind auch diese Marker geeignet, einen Erkrankungsverlauf hinsichtlich seiner Aggressivität einzuschätzen. Insbesondere das TPA (Tissue Polypeptide Antigen) stellt einen "Aktivitätsmarker" dar, dessen Serumspiegel in aller Regel mit der Wachstumsaktivität des Tumorgeschehens korreliert, wie ich aus meinen langjährigen Beobachtungen in der Praxis bestätigen kann. Ein ansteigender TPA-Wert ist ein recht zuverlässiges Signal für eine Aktivität maligner Zellverbände, wohingegen ein Abfall des TPA meist mit einer erfolgreichen Therapie einhergeht.

Tumorassoziierte Substanzen

Hierbei handelt es sich nicht um Tumormembranspezifische Molekularstrukturen, sondern um Produkte des Tumors oder seines Stoffwechsels. Beispiele für tumorassoziierte Substanzen im Blutserum Krebskranker sind der Tumor-Nekrose-Faktor TNF, das Melanin und die Phosphohexose-Isomerase PHI, die dem Tumorstoffwechsel entstammen. Weitere Beispiele sind Hormone, die durch hormonaktive Tumoren produziert, oder deren Produktion durch Tumoren angeregt wird, wie beta-HCG und alpha-1-Fetoprotein bei Hodenmalignomen, Prolactin beim Hypophysentumor, Vanillinmandelsäure beim Phäöchromozytom, Ferritin beim Lymphom, oder Calcitonin beim Schilddrüsenkarzinom.

Tumormarker bei Krebsgesunden

Tumormarker sind (wenn auch selten und nicht in hohen Serumspiegeln) auch bei Krebsgesunden zu finden. Beispielsweise weisen Raucher in aller Regel einen leicht bis mäßig erhöhten CEA-Spiegel auf. Ebenso können entzündliche Erkrankungen zu passageren Tumormarkeranstiegen führen, ohne daß maligne Erkrankungen vorliegen. Entscheidend für die klinische Verlaufsbeobachtung ist die Wiederholung der Untersuchung erhöhter Tumormarkerspiegel bei dem Fehlen von Verdachtsmomenten für ein Karzinom: ein Abklingen eines Entzündungsprozesses muß mit dem Absinken eines Tumormarkerspiegels einhergehen. Steigt ein Tumormarker beim Fehlen spezifischer klinischer Symptome kontinuierlich an, sollte ein weitergehendes klinisches Screening (z.B. bildgebende Verfahren) eingeleitet werden.

Tumormarker in der Effektivitätskontrolle von Krebsbehandlungen

Ist bei einem Patienten ein präoperativer Tumormarker gesichert worden, so dient dieser meist lebenslang als wichtiger Verlaufswert in der Langzeitnachsorge. Einer erfolgreichen operativen Ausräumung des Tumorgeschehens muß ein Absinken des Tumormarkers in einem Zeitintervall von 2-12 Wochen folgen. Anderenfalls ist der Verdacht, daß der Tumor nicht vollständig entfernt werden konnte, oder daß bereits Absiedelungen vorliegen, dringlich.

Ein erneuter (kontinuierlicher) Anstieg eines Markers nach dem Abfall in den Normbereich nach Erstbehandlung deutet in jedem Fall auf den dringenden Verdacht auf erneute Tumoraktivität.

Auch unter anderen tumordestruktiven Therapieverfahren (Radio- und Chemotherapie, Hyperthermie, Misteltherapie) sollte der ausgangs erhöhte Tumormarker als Verlaufs- und Effektivitätsmarker genutzt werden. Eine erfolgreiche (im Sinne von tumorreduzierender) Therapie muß mit dem Abfall des jeweiligen Markers einhergehen. Anderenfalls ist das Therapieschema zu korrigieren.

Tumormarker unter einer Therapie müssen kontinuierlich und in kurzen Abständen beobachtet werden, um damit eine Effektivitätskontrolle zu erhalten. Zweckmäßig sind etwa 2-4wöchige Kontrollintervalle. Dabei sind alle diejenigen Tumormarker zu untersuchen, die vor Behandlungsbeginn pathologisch erhöht waren. Das Hauptaugenmerk ist dabei auf die spezifischen Marker zu richten, sofern diese prätherapeutisch erhebbbar waren. Die spezifischen Marker müssen sich bei einer effektiven Therapie kontinuierlich in Richtung Normalisierung bewegen, wohingegen unspezifische Marker (v.a. CEA und TPA) durchaus auch bei erfolgreicher Behandlung passager ansteigen können. Grund hierfür sind passagere massive Intravasationen von nekrotischen oder teilnekrotischen Tumorzellfragmenten, die durch Tumorzerstörungen eintreten können. Dies gilt v.a. für massive Tumordestruktionen unter Strahlen- und Chemotherapien, sowie unter der Hyperthermie.

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entnommen der Zeitschrift: AKODH intern