AKODH-Dokumentation: UKRAIN

Intro

Im Jahre 1993 wurde in Österreich das halbsynthetische, schöllkrauthaltige Präparat UKRAIN der Herstellerin Nowicky-Pharma, Wien, als Arzneimittel für die Krebsbehandlung im Rahmen klinischer Studien zugelassen. Neben Österreich besteht eine Zulassung als Arzneimittel in der Ukraine und in Weissrussland. Für Deutschland gilt die Importregelung, d. h. eine Einfuhr ist auf der Grundlage einer ärztlichen Verschreibung über die Internationale Apotheke in München möglich, allerdings auch nur im Rahmen klinischer Studien, also unter den hier geltenden Bestimmungen und unter Einschaltung der Ethikkommission der Ärzteschaft.

In der Fach- und Laienpresse taucht UKRAIN in regelmäßigen Abständen als für die Tumortherapie wirksam postuliertes Medikament auf. Auch in verschiedenen Publikationen der Heilpraktikermedien ist der Hinweis auf UKRAIN wiederholt zu finden. Protagonisten verweisen in diesem Zusammenhang auf die pflanzliche Herkunft des Mittels (Gehalt an Schöllkrautextrakt), was die Zugehörigkeit zum Bereich der "naturheilkundlichen Medizin" suggerieren soll. Dem Eindruck, es handele sich bei UKRAIN um ein Phytotherapeutikum, muss an dieser Stelle ausdrücklich widersprochen werden, wie die weiteren Ausführungen belegen. Wir bemühten uns um eine möglichst umfassende Differenzierung der Fakten zu UKRAIN und dokumentieren nachfolgend die heute bestehende Datenlage.

Fakten

UKRAIN ist ein von der Herstellerin für die Behandlung unterschiedlicher Tumorarten vorgesehenes Ampullenpräparat (5 ml) zur intravenösen Applikation.

Inhaltsstoff-Deklaration: 1 Ampulle (5 ml) enthält 5 mg Chelidonium Majus L.-Alkaloid-Thiophosphorsäurederivat in 5 ml bidestilliertem Wasser für Injektionszwecke (pH: 3,5 - 5,5).

Dies bedeutet, dass UKRAIN zum einen aus der Pflanze Chelidonium Majus L., zum anderen aus dem Zytostatikum THIOTEPA gewonnen wird. Durch chemische Vorbehandlung wird THIOTEPA derart abgeändert, dass in dem fertigen UKRAIN kein freies THIOTEPA mehr nachweisbar ist (hierzu liegen uns zwei Analysen vor, die diesen Sachverhalt bestätigen: Prof. Dr. V. Gutmann, Institut für Anorganische Chemie der Technischen Universität Wien vom 10.7.1996, und Dr. W. Welz, GOREON- Bioanalytisches Laboratorium Wels/Austria).

Es handelt sich demnach um ein semisynthetisches Produkt und nicht um ein als "Naturheilmittel" einzustufendes Präparat.

Die Wirkungsweise wird von der Herstellerin wie folgt postuliert:

selektive Apoptoseinduktion an malignen Zellen unterschiedlicher Histologie

selektive Antiangioneogenese an Tumorzellklonen

Immunstimulation/Immunmodulation, v. a. hinsichtlich tumorspezifischer Immunmechanismen.

Zum Beleg dieser Wirkungen wie auch zum Beweis für eine Nebenwirkungsfreiheit (im therapeutischen Bereich), führt die Herstellerin Arbeiten von 149 Wissenschaftlern aus 16 Ländern und 47 Universitäten in über 120 wissenschaftlichen Publikationen an, die uns vorliegen.

Einholung von Detailinformationen

Im Sommer 1999 sandten wir Schreiben an verschiedene Stellen, um uns einen Überblick zu verschaffen. An die Herstellerin, Nowicky-Pharma in Wien schickten wir einen Fragenkatalog, den wir nachfolgend dokumentieren. Als Anlage zur Stellungnahme der Nowicky-Pharma wurde ein umfangreiches, etwa 1000 Seiten starkes Dokumentationspaket mit übersandt, in dem pharmakologische und klinische Dokumente, Gutachten sowie verschiedene Publikationen unterschiedlicher Journale enthalten sind.

Frage: Welchen rechtlichen Status (Zulassung) besitzt UKRAIN als Arzneimittel a) in Österreich und b) in der Bundesrepublik Deutschland?

Antwort: UKRAIN wurde 1993 in Österreich für breite klinische Studien gemäß § 42 des Österreichischen Arzneimittelgesetzes (AMG) zugelassen. UKRAIN ist in zwei europäischen Ländern bereits offiziell zugelassen: in der Ukraine und in Weissrussland. In Österreich darf UKRAIN gemäß § 12 AMG von Ärzten verschrieben und verabreicht werden. Den Wortlaut dieses Gesetzes legen wir ebenfalls hier bei. Ein sinngemäß gleich lautender Text ist im Deutschen Arzneimittelgesetz unter § 73(3) zu finden.

Frage: Wie viele Phase-I, Phase-II, und Phase-III-Studien wurden bislang wo durchgeführt, an welchen Tumorentitäten und mit welchen Ergebnissen?

Antwort: Diese Frage versuchen wir durch Beilage von Gutachten über klinische Studien zu beantworten und hoffen, dass Sie das als ausreichend betrachten. Statistiken liegen uns nicht vor.

Frage: Für welche Indikationen empfiehlt sich UKRAIN, welche Kontraindikationen sind bekannt und welche Toxizitätsgrenzen wurden ermittelt?

Antwort: UKRAIN ist mit einer einzigen Ausnahme (Leukämie) bei allen Krebserkrankungen wirksam. Die besten Erfolge werden jedoch bei kolorektalen Karzinomen, Blasen-, Prostata- und Lungenkrebs sowie beim Mammakarzinom erzielt.

UKRAIN ist in therapeutischen Dosen nicht toxisch. Die therapeutische Breite liegt bei 1250 (im Gegensatz zu Chemotherapien, wo diese bei 1,4 bis 1,8 liegt). UKRAIN ist das erste und einzige Präparat, das nicht mutagen ist, wie auch durch einen AMES-Test bewiesen wurde (siehe beigeschlossene Anlage).

Frage: Welche Nebenwirkungen wurden a) in der akuten Anwendung und b) in der Langzeitanwendung beobachtet?

Antwort: Somit gibt es bei therapeutischer Dosierung keinerlei Nebenwirkungen. Bei Regression des Tumors/der Tumoren treten naturgemäß Begleiterscheinungen auf, die in unserer "Fachinformation" ausführlich beschrieben sind.

Frage: Welche Vorzüge hat die Kombination von Chelidonium Majus mit THIOTEPA gegenüber der alleinigen Anwendung des Zytostatikums THIOTEPA?

Antwort: Die Wirkung von UKRAIN und von THIOTEPA ist völlig unterschiedlich: Wie bereits gesagt, ist UKRAIN nicht toxisch, THIOTEPA dagegen hochtoxisch. Es wurde auch bereits gesagt, dass im Endprodukt UKRAIN kein freies THIOTEPA nachweisbar ist.

UKRAIN ist nur toxisch gegen Krebszellen, nicht aber gegen gesunde Zellen, ist somit als malignotoxisch zu bezeichnen. THIOTEPA dagegen weist bekanntlich zytolytische Wirkung gegen alle, auch gesunde Zellen auf.

UKRAIN hat zusätzlich starke immunmodulierende Wirkung und hemmt Angiogenesis (siehe Beilage).

Frage: Auf welchen pharmakologischen und pharmakokinetischen Grundlagen beruht die Einbindung des Chelidonium Majus in die vorliegende Kombination des UKRAIN?

Antwort: Diese Frage wird ausführlich durch die Beilage "UKRAIN-Results of in vitro, in vivo and Clinical Studies" beantwortet.

[Anm. d. Red.: Diese Arbeit liegt uns vor.]

Parallel hatten wir uns an verschiedene Einrichtungen mit der Bitte gewandt, zu UKRAIN und dessen Rolle in der Onkologie konkret Stellung zu beziehen. Dabei suchten wir auch diesbezügliche Stellungnahmen von Einrichtungen, denen eine orthodox-ablehnende Haltung zu unkonventionellen Methoden in der Krebsmedizin nachgesagt wird, wie die Deutsche Krebsgesellschaft, die Schweizerische Krebsliga und die Deutsche Ärztekammer.

Parallel wandten wir uns an die Redaktion der Zeitschrift DER ARZNEIMITTELBRIEF, ein seit vielen Jahrzehnten bestehendes kritisches und pharmaunabhängiges Periodikum. Die weiter unten dokumentierte Stellungnahme von DER ARZNEIMITTELBRIEF, übersandt durch Herrn Prof. Dr. W.-D.Ludwig (Charité Berlin, Abtlg. Hämatologie/Onkologie), veranlasste uns zu den folgenden weiter gehenden Fragen an die Herstellerin von UKRAIN:

Frage: Welche (phytopharmakologischen) Grundlagen haben Sie dazu veranlasst, Chelidonium Majus als onkopotente Substanz zu verwenden?

Antwort: Wir übermitteln Ihnen in der Beilage eine Monografie mit dem Titel "Chelidonium majus L.", in welcher Ihre Frage beantwortet sein dürfte. Ich könnte dazu noch bemerken, dass in jenen Ländern, in welchen diese Pflanze vorkommt und bekannt ist, im Volksmund das Schöllkraut "Warzenkraut" genannt wird. In der ukrainischen Sprache gibt es einen Ausdruck dafür, den man etwa mit "Körperreiniger" übersetzen könnte. In der Pflanze Chelidonium majus L. (Schöllkraut) sind verschiedenartige Alkaloide enthalten. Jedes Einzelne davon hat seine ganz spezifische Wirkung. Der Alkaloidgehalt im Extrakt aus den Pflanzen hängt jedoch von der Jahreszeit, in welcher die Pflanzen geerntet werden (ähnlich wie bei der Mistel, Anm. d. Red.) sowie auch von der Aufbereitung ab. Heiler oder "Kräuterweiblein" aus alten Zeiten (heute würde man sie Heilpraktiker nennen) haben das gewusst und für die verschiedenen Krankheiten die Pflanzen zum richtigen Zeitpunkt gesammelt und entsprechend aufbereitet. Dieses Wissen war einer der Gründe, warum ich mit der Erforschung der Wirkung der Inhaltsstoffe dieser Pflanze begonnen habe.

Frage: Ist Ihnen bekannt, dass es im Zusammenhang mit der Anwendung von Chelidonium Majus seit 1993 in acht Fällen zu offenbar iatrogen-toxischen Hepatitiden gekommen sein soll (Meldung Deutsches Ärzteblatt, Heft 44 vom 30.10.98)? Sind Ihnen solche Nebenwirkungen im Zusammenhang mit UKRAIN bekannt geworden?

^*[Hinweis der Redaktion: Die genannte Meldung zu den UAW des Chelidonium dokumentieren wir zum Abschluss dieses Beitrages, da wir diesen Hinweis für unseren Berufsstand für bedeutsam erachten.]

Antwort: In der Pflanze Chelidonium Majus L. sind, wie bereits gesagt, verschiedenartige Alkaloide enthalten, wie z. B. Chelidonin, Protopin, Sanguinarin u. a. m.. Es könnte sein, dass Sanguinarin die von Ihnen genannten iatrogen-toxischen Hepatitiden hervorgerufen hat. Im Endprodukt UKRAIN sind jedoch nachweislich nur Spuren (Mikrogramm) von Sanguinarin enthalten. Somit hatten wir keinen einzigen Fall, in welchem es zu iatrogen-toxischen Hepatitiden gekommen wäre, zu verzeichnen.

Frage: Stehen Sie als Hersteller eines offenbar potenten und nebenwirkungsarmen/ -freien Zytostatikums nicht in der ethischen Pflicht, die Zulassung als Arzneimittel zu betreiben? Was behindert ein solches Vorgehen?

Antwort: Nachdem erwiesen war, dass UKRAIN unzähligen krebskranken Menschen Hilfe bringen konnte, habe ich alles in meiner Macht stehende unternommen, um die Zulassung als Arzneimittel zu erreichen und es so schnell wie möglich für alle an Krebs leidenden Menschen zugänglich zu machen.

Seit dem Jahr 1983 habe ich, um dieses Ziel zu erreichen, laufend UKRAIN bei vielen internationalen Kongressen vorgestellt (was auch heute noch der Fall ist) und Nachweise für die Wirksamkeit erbracht, im Bestreben, Wissenschaftler für weitere Forschungsarbeiten zu gewinnen.

Außer einigen wenigen Wissenschaftlern aus westlichen Ländern (z. B. Prof. Dr. Andrejs Liepins von der Memorial University in Neufundland) haben sich vorwiegend Wissenschaftler aus dem ehemaligen Ostblock für Forschungen bereit erklärt und in der Folge auch Studien durchgeführt.

Als ich dann im Jahr 1986 eine große Anzahl von Beweisen für die Wirksamkeit des UKRAIN gesammelt hatte -wie hunderte Krankengeschichten von Patienten, welchen durch UKRAIN-Therapien Hilfe gebracht worden war, aber auch in Fachzeitschriften publizierte Forschungsergebnisse- habe ich bei der zuständigen Behörde in Österreich um Zulassung des UKRAIN nachgesucht.

Die Bewilligung meines Ansuchens wurde jedoch immer wieder hinausgezögert. In der ersten Etappe mit der Begündung, dass ich keine Beweise für in in-vitro- und in-vivo-Studien nachgewiesene Wirkung des UKRAIN erbringen könne. Als ich dann diese geforderten Studien vorlegen konnte, welche unter anderem auch vom National Cancer Institute, Bethesda, von der Miami University durchgeführt worden waren, starteten die Behörden den zweiten Versuch, die Bewilligung meines Antrages auf Zulassung mit allen nur möglichen Mitteln zu verhindern: Man bemängelte, dass die klinischen Studien nicht nach "Good Clinical Practice, GCP" durchgeführt worden waren (welche Vorschrift zu dieser Zeit -im Jahr 1986- noch gar nicht existiert hat) und verlangte von mir die Durchführung einer Doppelblindstudie nach "GCP" unter Verwendung von Placebos. Eine solche Studie mit todkranken Menschen durchzuführen, ist meiner Meinung nach -und diese Meinung wird wohl jeder mit mir teilen- im höchsten Grad den Gesetzen sowohl der Ethik als auch der Moral widersprechend.

Das sind die Gründe, warum ich bis heute in Österreich die Zulassung nicht erreicht habe. In allen Ländern der Welt ist die Voraussetzung für eine Zulassung, dass ein Medikament bereits im Ursprungsland zugelassen ist.

In Belarus wie auch in der Ukraine hat man UKRAIN nach sorgfältiger Prüfung der in-vitro-, in-vivo- und klinischen Daten zugelassen, und zwar ohne Doppelblindstudien mit Placebos zu verlangen.

Frage: Welche Kosten kalkulieren Sie im Falle des Bestrebens einer Arzneimittelzulassung und wo sehen Sie -neben den Kostenfaktoren- weitere Hemmnisse?

Antwort: Wie ich erfahren habe, bewegen sich die Kosten für klinische Studien nach "Good Clinical Practice" in Höhen von einigen Millionen Dollar. Ich wäre gerne bereit, UKRAIN-Ampullen kostenlos zur Verfügung zu stellen, weil klinische Studien für mich äußerst wünschenswert wären. Aber diese Summen kann ich derzeit einfach nicht aufbringen.

Obwohl in diesen und vielen anderen Ländern die Vorteile des UKRAIN im Vergleich zu konventionellen Krebstherapien deutlich nachgewiesen sind und obwohl Tumorremissionen, Verhinderung von Metastasierung, Tumorabkapselung, deutliche Erhöhung der Operabilität usw. zu verzeichnen waren und diese Ergebnisse auch publiziert wurden, weigert man sich, diese Studien zu akzeptieren, weil diese nicht nach GCP durchgeführt wurden.

Solche Studien hier in Europa durchführen zu lassen, ist mir jedoch aus Kostengründen völlig unmöglich.

Mir ist klar, dass die zuständigen Behörden das Recht haben, diese Formalitäten zu verlangen. Nicht begreiflich ist mir jedoch, aus welchem Grund es nicht möglich sein sollte, UKRAIN vorerst einmal bedingt zuzulassen, mit der Auflage, die erforderlichen klinischen Studien nach GCP sobald wie möglich nachzubringen. Zumal UKRAIN-Kuren mit keinerlei Risiko verbunden sind, die Wirksamkeit durch reproduzierbare in-vivo- und in-vitro-Studien leicht beweisbar ist, die gute Verträglichkeit von vielen Ärzten nachweislich bestätigt wird (die therapeutische Breite liegt bei 1250, bei Chemotherapien liegt sie zwischen 1,4 und 1,8!) - die Liste könnte man noch fortsetzen. Wäre es nicht ein Gesetz der Menschlichkeit, ein solches Medikament, mit dem schon in vielen Fällen sogar Tumorregressionen und Metastasenrückbildungen erzielt wurden, krebskranken Menschen zugänglich zu machen und zu versuchen, die (unumgängliche) Bürokratie so weit wie möglich zu umgehen? Warum nur versuchen die österreichischen Behörden diesen Weg nicht und warum tut man im Gegenteil alles nur Denkbare, um die Zulassung ohne Ende hinauszuzögern?

Frage: Wie erklären Sie genau die Änderung des Chemismus des THIOTEPA hinsichtlich dessen Nebenwirkungsprofil (Knochenmarksuppression, Nausea etc.) durch die Bindung an Chelidonium Majus?

Antwort: THIOTEPA wirkt durch seine alkylierenden Eigenschaften. Das bedeutet, dass sich seine drei Azirididringe abspalten und eine chemische Verbindung mit den Zellen eingehen, wodurch die Zellteilung gehemmt wird. Wir haben diese Ringe bereits im Reagenzglas abgespalten und mit den Alkaloiden verbunden, sodass THIOTEPA seine toxischen Eigenschaften verliert. Im Endprodukt UKRAIN ist keine Spur von freiem THIOTEPA enthalten. [Die beweisführenden Analysen liegen uns vor. Anm. d. Red.]

Frage: THIOTEPA besitzt eine onkogene Potenz. Können Sie auf Langzeitbeobachtungen UKRAIN-behandelter Patienten verweisen mit besonderer Berücksichtigung der möglichen Induktion von Zweitneoplasien (Leukämien)?

Antwort: Nicht nur THIOTEPA, sondern alle herkömmlichen Zytostatika haben mutagene und onkogene Eigenschaften. Deswegen ist ihre Wirkung sehr begrenzt und zudem werden Krebszellen mit der Zeit gegen Zytostatika resistent, nicht jedoch die gesunden Zellen. Das ist der Grund für die sehr begrenzte Wirkung von Chemotherapeutika.

UKRAIN ist bis heute das erste und einzige Krebsmittel, das nicht mutagen ist, was durch den empfindlichen "AMES-Test" bewiesen wurde. Diese Ergebnisse wurden erstmals in Polen ermittelt, danach in der Ukraine mit genau demselben Erfolg. Beide waren jedoch nicht nach "Good Laboratory Practice GLP" durchgeführt worden. Als mir die Aufbringung der nötigen Geldmittel gelungen war, wurde ein solcher Test hier im Westen nach "GLP" durchgeführt, genau mit denselben positiven Ergebnissen.

Dass UKRAIN nachweisbar nicht mutagen ist, ist der Grund dafür, dass es auch bei langjährig mit UKRAIN behandelten Patienten zu keinem einzigen Fall von Zweitneoplasie oder Leukämie gekommen ist.

In den Stellungnahmen der bereits oben genannten Einrichtungen der klinischen Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Schweizerische Krebsliga, Deutsche Ärztekammer) entnahmen wir unisono gleich lautende Statements, beispielhaft sei hier die Stellungnahme der Schweizerischen Krebsliga dokumentiert:

Schweizerische Krebsliga

Studiengruppe: Methoden mit unbewiesener Wirksamkeit in der Onkologie,

Markus C. Allewelt und Simon P. Hauser (Dokumentation Nr. 35D),

UKRAIN, mit Schöllkraut-Alkaloiden und Thio-Tepa gegen Krebs:

Kurzinformation

Zusammensetzung: UKRAIN ist ein semisynthetisches Mischpräparat aus Alkaloiden des Schöllkrautes, Chelidonium majus L. und dem Zytostatikum Thio-TEPA. Eine Ampulle enthält 5 mg dieser Substanzen.

Anwendung und Nebenwirkungen: UKRAIN wird zur Behandlung von Malignomen, aber auch von beningen Tumoren angepriesen. Nebenwirkungen kämen nicht vor, Unverträglichkeiten deuteten auf ein therapeutisches Ansprechen des Tumors hin.

Behandlung und Kosten: Die i. m.- oder i. v.-Therapie erfolge individuell modifiziert nach relativ festem Schema in mehreren "Kurzzyklen". 1995 kostete 1 Ampulle DM 70,-, das ergibt für einen Kurzzyklus einen Preis von DM 2100,-.

Erfinder und Promotoren: UKRAIN wurde vom Ingenieur J. W. Nowicky entwickelt. Er gründete in Wien das UKRAINISCHE INSTITUT FÜR KREBSFORSCHUNG - UKRAIN. UKRAIN wurde in Österreich patentiert.

Theorie: Eine einheitliche Theorie besteht nicht. Zum einen werden krebszellspezifische Wirkungen der Alkaloide, zum anderen immunologische Wirkungen als antitumorale Prinzipien genannt. Thio-TEPA diene zur Erhöhung der Wirkspezifität.

Untersuchungen und Prüfungen: In Tierversuchen zeigte UKRAIN keine antitumoralen Effekte. Zur klinischen Anwendung existieren nur meist ungenügend dokumentierte Einzelfallbeschreibungen, die keinen Nachweis einer Wirkung von UKRAIN auf Krebserkankungen des Menschen erbringen.

Legaler Status: UKRAIN ist bei der IKS nicht registriert und in der Schweiz nicht kassenzulässig.

Zusammenfassende Einschätzung:

Nach sorgfältigem Studium der Literatur und anderer zur Verfügung stehender Informationen haben die Schweizerische Krebsliga und die Schweizerische Gesellschaft für Onkologie keine Beweise dafür, dass UKRAIN eine Wirkung gegen Krebs beim Menschen hat. Sie raten von der Anwendung in der Krebsbehandlung ab.

Da uns diese Einschätzungen nicht ausreichten, baten wir die Redaktion des ARZNEIMITTELBRIEFes um eine differenzierte Stellungnahme. Diese erhielten wir dann auch aus der Feder von Herrn Prof. Dr. med. W.-D. Ludwig, Medizinische Klinik, Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie, des Universitätsklinikum der Medizinischen Fakultät der Humboldt-Universität zu Berlin (Charité), der sich wie folgt zu UKRAIN äußerte (diese Stellungnahme wurde etwas später in DER ARZNEIMITTELBRIEF als "Kleine Mitteilung" publiziert):